DOMENICO FICO

Negli esseri pluricellulari, dotati di tessuti ed organi più o meno complessi, le cellule componenti i vari tessuti ed organi acquistano caratteri specifici di differenziazione, in relazione alle funzioni alle quali sono deputate. In linea generale, si può dire che la differenziazione specifica è tanto maggiore quanto più complessa ed elevata è la funzione svolta.

Un esempio tipico di alta differenziazione cellulare si ha nel sistema nervoso, ove le cellule conservano il carattere cellulare solo nel periodo embrionale, per perderlo in un periodo successivo dello sviluppo.

Queste individualità, i neuroni, hanno due caratteri essenzialmente specifici, costanti in tutti gli animali, e che non hanno riscontro in altri elementi: i lunghi prolungamenti che si dipartono dal corpo cellulare, contenente il nucleo, e la sostanza neurofribrillare.

Questi caratteri distintivi fondamentali sono l’espressione della differenziazione specifica in rapporto alla funzione, poiché senza tali elementi nessuna vera funzione nervosa sarebbe possibile (31).

La funzione, cioè, determina la differenziazione cellulare e quindi la differenziazione cellulare è espressione di una funzione specifica.

In proposito possiamo ricordare un altro tipo di cellula, pure essa chiaramente differenziata: la cellula ghiandolare, ossia il tipo cellulare dell’epatocita.

Se esaminiamo, per esempio, il pancreas, che presenta indubbie analogie e rapporti funzionali con il fegato, pur presentando sostanziali differenze strutturali, constatiamo come la funzione csocrina e la funzione endocrina dell’organo siano svolte da cellule diversamente costituite e diversamente distribuite nella ghiandola.

La funzione endocrina pancreatica, come è noto, viene svolta dalle piccole isole di particolare tessuto, dette isole di Langerhans.

Gli incerti insulari sono almeno due, il glucagone e l’insulina, e alla loro produzione sono deputati due diversi tipi di cellule: le cellule alfa e le cellule beta.

Le differenze tra queste due cellule sono:

1) Le cellule alfa, in molti animali, si dispongono alla periferia dell’isola, mentre la beta si raccolgono nella zona centrale.

2) Le cellule beta sono sensibili all’azione tossica dell’allossana, mentre le cellule alfa non sembrano riportare danni da tale sostanza.

3) Le cellule alfa e beta presentano diversa luminosità trasmessa.

4) Le cellule alfa contengono una forte quantità di triptofano, necessario al metabolismo del glutagone.

5) Le cellule beta contengono numerosi e finissimi granuli e non contengono triptofano.

Il Cavallero ha descritto un terzo tipo di cellula insulare, le cellule argentofile, di cui non si conosce la funzione, ma che sarebbero indipendenti sia dalle cellule alfa che dalle beta.

Limitandoci quindi all’esame del solo pancreas, possiamo affermare che in questa ghiandola non solo esiste una netta separazione tra la funzione endocrina e la funzione esocrina, ma che la funzione endocrina, rappresentata, a quanto fino ad oggi si sa sull’argomento, dalla produzione di due soli ormoni, è svolta da due diversi tipi di cellule, distinguibili per morfologia, per biochimismo e per distribuzione topografica nell’organo, nel rispetto del principio biologico della suddivisione del lavoro, con funzioni semplici affidate alle cellule e funzioni complesse affidate agli organi.

Alla suddivisione dei compiti tra le cellule del parenchima pancreatico, farebbe invece riscontro un’ampia equivalenza funzionale degli epatociti che sarebbero abilitati a svolgere tutte le seguenti funzioni:

a) metabolismo dei carboidrati

b) metabolismo delle proteine

c) metabolismo dei lipidi

d) metabolismo degli enzimi

e) metabolismo delle vittime

f) metabolismo dei minerali e dell’acqua

g) metabolismo degli acidi biliari

h) metabolismo dei pigmenti ematici e biliari

i) funzione detossificante.

Il contrasto con quello che sembra essere il normale atteggiamento biologico non sorprenderebbe forse eccessivamente, se elementi di ordine clinico non inducessero a considerazioni particolari.

è ben nota l’estrema variabilità della sintomatologia presentata da portatori di piccola insufficienza epatica.

La diversità dei quadri sintomatologici è tale, da paziente a paziente, che moderni orientamenti tendono addirittura a negare l’origine epatica di molte mal definite sindromi, fino ad ora considerate epressione di sofferenza del fegato.

L’argomento fondamentale che adducono i sostenitori di tale tesi è quello secondo il quale le piccole e medie insufficienze epatiche non possono essere delle entità cliniche, in quanto che la grande capacità che il fegato ha di compensare il deficit funzionale delle zone lese con l’attività vicariante delle zone sane è tale, che solo una grave e diffusa compromissione del parenchima, riguardante la massima parte di esso, può dare i segni clinici della insufficienza epatica. Quindi la comparsa di segni di insufficienza potrebbe corrispondere solo ad una grande compromissione anatomo-funzionale dell’organo (8).

Tale tesi è però in contrasto con quanto si verifica nella insufficienza epatica parziale, (che si ha nei casi di insufficienza congenita di un sistema metabolico particolare, come nel morbo di Von Gierke, nella galattosemia e nella iperbilirubinemia familiare), nella quale, alla parzialità della lesione anatomo-funzionale, fa riscontro una costante compromissione delle prove funzionali epatiche (7-8-42).

La notevole varietà delle funzioni svolte dal fegato, invece, giustifica anche la variabilità dei quadri sintomatologici, a patto, però, che sia possibile ammettere che una lesione epatica possa compromettere ora l’una, ora l’altra funzione, risparmiando, in tutto o in parte, le altre funzioni.

Escluse perciò le sindromi da grave e totale insufficienza epatica, ove la compromissione anatomo-funzionale dell’organo coinvolge tutto o gran parte del parenchima, gli altri quadri clinici di piccola e media insufficienza possono trovare spiegazione ponendo due ipotesi:

1) Le cellule epatiche svolgono tutte le stesse funzioni.

In tal caso la compromissione di una delle funzioni epatiche, con integrità delle altre funzioni, troverebbe giustificazione ammettendo la possibilità che una cellula lesa possa veder compromessa la sua capacità funzionale solo in parte e per specifici compiti.

2) Le cellule sono differenziate e le varie funzioni sono svolte da gruppi cellulari diversi.

In tal caso nulla vieterebbe che una noxa possa colpire elettivamente uno dei raggruppamenti cellulari, risparmiando gli altri.

La prima ipotesi potrebbe spiegare il polimorfismo clinico delle epatopatie, ma non potrebbe in alcun modo conciliarsi con gli altri fenomeni, morfologici ed anatomopatologici, che si riscontrano in epatologia.

è suggestiva invece la seconda ipotesi, che permetterebbe di spiegare soddisfacentemente il polimorfismo della sintomatologia epatica nei suoi vari aspetti clinici, biochimici, citologici ed anatomopatologici, nel rispetto di quello che sembra essere il principio biologico di affidare alle cellule funzioni semplici.

Ma, per l’ammissibilità di una simile ipotesi, occorre che:

a) L’esame microscopico del fegato dimostri l’esistenza di reali differenze strutturali tra le cellule parenchimali, tali da giustificare una diversità nelle loro funzioni.

b) Noxe varie colpiscano il fegato elettivamente, o per tipo di cellule o per settori.

c) A questi tipi di cellule, o a questi settori, sia possibile attribuire, attendibilmente, funzioni specifiche.

Scopo del presente lavoro è appunto quello di valutare la esistenza dei necessari presupposti, esaminando ed interpretando tutti i dati istologici, anatomopatologici, fisiologici e biochimici oggi conosciuti.

CENNI SULLA STRUTTURA DELLA CELLULA EPATICA. (15-23-42)

La cellula epatica è di struttura apparentemente semplice e ad essa è devoluto l’insieme delle attività metaboliche.

Tali attività sono di natura enzimatica.

Da qualche tempo il perfezionamento delle tecniche ha permesso di tentare una localizzazione morfologica delle funzioni biochimiche delle cellule epatiche.

Per mezzo di progredite tecniche citochimiche si è, per esempio, dimostrato che la basofilia citoplasmatica è dovuta all’acido pentosonucleico; tecniche di centrifugazione differenziale hanno permesso di isolare diversi costituenti elementari, come i mitocondri, i microsomi, ecc.. L’esame ultramicroscopico ha inoltre permesso di conoscere meglio l’intima struttura cellulare.

Dall’insieme di queste varie tecniche, si sono acquisite nozioni che possono essere utilissime per la comprensione di particolari fenomeni biologici e patologici.

Il citoplasma dell’epatocita mostra la presenza di mitocondri che sono di dimensioni maggiori che nella maggior parte delle altre cellule. Essi vengono considerati come la sede del rifornimento energetico del fegato.

Il citoplasma contiene granuli e vacuoli, ed una sostanza intergranulare, apparentemente formata di proteine precipitate contenenti vitamine.

Questo materiale proteico ha reazione acida nella maggior parte delle cellule, mentre in altre cellule esiste un materiale a reazione basica, come l’istone, che si colra con orange G.

Tuttavia le conoscenze sulla natura di queste sostanze citoplasmatiche sono molto limitate e, soprattutto, non esistono soddisfacenti metodi per stabilire se e quali differenze esistano tra le sostanze proteiche delle varie cellule epatiche.

Si hanno oscillazioni cicliche nel contenuto proteico delle cellule in rapporto ai pasti; durante il digiuno diminuiscono le catalasi, le catapsine, la succinossidasi e la xantinossidasi, parallelamente con la perdita di proteine plasmatiche.

Nel citoplasma, nel nucleolo e, in minor misura, nel nucleo, vi è presenza di acido pentoso-nucleico (PNA), mentre nella cromatina nucleare vi è presenza di acido desossipentoso-nucleico (DNA), ed entrambi sono legati a molecole proteiche.

Il PNA citoplasmatico ha grande importanza, poiché esso è fattore essenziale per la formazione delle proteine.

Le cellule epatiche contengono normalmente glicogeno e la distribuzione cellulare del glicogeno varia, in condizioni normali, nelle diverse parti del lobulo epatico.

Quando il fegato è ricco di glicogeno, questo è distribuito in modo uniforme, ma quando la quantità di glicogeno diminuisce, esso è più abbondante alla periferia, poichè il glicogeno scompare precocemente dalle zone centrali.

Anche per il glicogeno si hanno variazioni quantitative in rapporto ai pasti.

Il fegato povero di glicogeno è più esposto alle noxe tossiche, come, ad esempio, all’intossicazione da fosforo, e questa intossicazione è generalmente seguita dalla scomparsa del glicogeno epatico, particolarmente alla periferia dei lobuli.

Altri componenti citoplasmatici sono: i granuli basofili (granuli di PNA), i granuli di pigmento, le lipofucsine (presenti soprattuto nelle cellule di Kupffer), le emofucsine, i pigmenti biliari (in casi di ittero), i pigmenti esogeni.

I granuli di PNA in genere sono localizzati intorno ai nuclei o intorno ai capillari biliari, dove essi possono assumere una disposizione a palizzata.

In condizioni fisiologiche, i granuli di PNA e la diffusa basofilia citoplasmatica variano notevolmente. Già all’inizio del secolo fu osservato che i granuli pironinofili diminuiscono nella iponutrizione e aumentano con una dieta iperproteica.

Essi variano per dimensioni e forma nelle diverse parti del lobulo.

Nelle zone centrali, essi assumono la forma di bastoncini allungati, ben delimitabili, o di strutture simili a virgole, lunghe fino a tre micron. Nelle zone intermedie, questi corpuscoli sono

più fini ma anche più numerosi. Man mano che ci si sposta verso la periferia, le loro dimensioni diminuiscono ulteriormente finché, in corrispondenza della membrana limitante, si nota solo una diffusa bosofilia.

I mitocondri, negli epatociti, hanno forma globulare al centro del lobulo e forma di bastoncino alla periferia, con lunghezza che varia da 0,5 a 2 micron. Nello stesso fegato sono presenti diversi tipi di mitocondri dal punto di vista biochimico.

Tra i mitocondri, delle varie zone lobulari, esiste una diversa fragilità. (19)

Il nucleo contiene tutto il DNA cellulare e tutte le cellule contengono una quantità base di questo acido. Alcune cellule, però, ne contengono quantità in misura multipla di quella base.

Le dimensioni dei nuclei variano fisiologicamente nelle diverse parti del lobulo, secondo grandezze che corrispondono grossolanamente ad una serie geometrica (1-2-4-8), ed un determinato volume è quello prevalente in una determinata zona lobulare; così al centro ed alla periferia si ritrovano i nuclei più piccoli, mentre i nuclei di maggiori dimensioni sono situati principalmente nella zona lobulare intermedia. Spesso sono visibili cellule binucleate.

INTERPRETAZIONE

Questo rapido sguardo alla costituzione cellulare ci dice intanto che le cellule epatiche, apparentemente uguali tra di loro per funzione, presentano evidenti differenze strutturali, certamente non meno numerose e significative di quelle che, come si è visto, esistono tra le cellule alfa e le cellule beta del pancreas.

2) La distribuzione del glicogeno, seppure uniforme quando il fegato è ricco di tale sostanza, diviene zonale quando esso diminuisce, concentrandosi nelle zone periferiche del lobulo.

4) I mitocondri non solo hanno forma e grandezza diversa, ma presentano anche caratteristiche biochimiche e fragilità diverse.

Inoltre, cosa molto importante, la forma, la grandezza e la fragilità dei mitocondri variano secondo la distribuzione zonale nel lobulo.

5) I nuclei presentano variazioni notevoli non solo nella quantità di contenuto in DNA, ma anche nella grandezza, in rapporto alla distribuzione zonale nel lobulo.

6) I granuli di PNA variano per dimensione e forma nelle diverse parti del lobulo, così che nelle zone centrali essi hanno forma di bastoncini allungati o di strutture simili a virgole, nelle zone inermedie diminuiscono di grandezza, ed alla periferia diminuiscono ulteriormente di grandezza fino ad assumere l’aspetto di una intensa e diffusa basofilia.

Se si ammette che, per una differenza di funzioni, le cellule assumono aspetti morfologici diversi, per le necessità di differenziazione specifica, occorre ammettere anche che a cellule morfologicamente diverse deve corrispondere una finalità funzionale diversa, poiché è appunto la finalità funzionale che determina le caratteristiche strutturali.

Scopo che dobbiamo prefiggerci, quindi, è quello di vedere se, dall’esame delle caratteristiche morfologiche cellulari e dal comportamento fisio-patologico del lobulo epatico, possono distinguersi delle funzioni specifiche da attribuire alle diverse strutture cellulari osservate.

Se fosse possibile dimostrare che una determinata noxa colpisce sempre una determinata zona lobulare, bisognerebbe innanzitutto chiedersi il perché di tale elettività della lesione, ed in secondo luogo vedere se analoghe noxe colpiscono lo stesso distretto anatomico e se la lesione di questo distretto può essere riportata a determinate caratteristiche funzionali della zona lesa.

Riscontrati questi elementi, sarebbe inevitabile riconoscere che, anche in assenza di strutture tessutali chiaramente differenziate ed individuabili, deve esistere nel lobulo epatico una suddivisione dei compiti metabolici, e che le singole funzioni sono di pertinenza di gruppi particolari di epatociti.

Le lesioni epatocellulari che meglio possono servire a questa indagine sono quelle causate da agenti tossici, da malnutrizione e da malattie del metabolismo, e ciò per vari fattori:

1) Le lesioni tossiche riconoscono un momento etiologico ben definito e riproducibile sperimentalmente.

2) La noxa tossica, anche se coinvolge altri apparati ed organi, provoca in genere una lesione epatica ben riconoscibile ed a causa nota.

3) Le lesioni epatiche su base nutrizionale, seppure assai spesso complicate nella loro etio-patogenesi, essendo la conseguenza di squilibri metabolici complessi, presentano caratteri abbastanza significativi e sono riportabili a fattori noti.

4) Le malattie metaboliche coinvolgenti i grandi metabolismi, danno anche esse quadri anatomopatologici caratteristici e confrontabili con quelli da malnutrizione.

Necrosi focale. (42)

è la morte di una cellula o di un piccolo gruppo di cellule in qualsiasi punto del lobulo.

Di solito i focolai più estesi sono localizzati nella zona intermedia. La patogenesi è rappresentata dalla morte delle cellule locali, prodotta dalle tossine batteriche o dall’ostruzione dei sinusoidi ad opera di cellule di Kupffer o di trombi di fibrina.

I focolai circoscritti di necrosi nella difterite sono un esempio di lesione tossica che può divenire alquanto estesa.

Dal punto di vista funzionale, la lesione, anche se molto diffusa, non si accompagna ad alterazioni di alcuna delle prove epatiche.

Necrosi zona/e. (42)

Essa può interessare una intera zona del lobulo, verosimilmente come espressione di una funzione specifica o di una particolare vulnerabilità di quella zona.

Sperimentalmente la necrosi centrale viene riprodotta nella sua forma più pura dalla esposizione prolungata ad una bassa pressione atmosferica.

Le intossicazioni da bromobenzene e da tetraclururo di carbonio provocano necrosi centrale, e così pure la congestione passiva.

L’analisi di esempi relativamente puri, rileva però peculiari differenze tra la necrosi tossica e la necrosi congestizia.

Oltre alle differenze morfologiche, esiste anche una differenza di comportamento funzionale del fegato nei due casi. Così, nella necrosi tossica, la compromissione funzionale può essere molto marcata per il diffuso interessamento epatocellulare.

In patologia umana è rara. Si riscontra nella febbre gialla.

Sperimentalmente la si è riprodotta mediante endovenosa di cloroformio o mediante intossicazione da formiato di allile.

Nell’uomo l’avvelenamento da fosforo viene spesso citato come causa di necrosi periferica.

La necrosi periferica più comune si associa ad infiammazione alla periferia dei lobuli e negli spazi portali.

Frequentemente la necrosi della zona centrolobulare si estende, con formazione di ponti di tessuto necrotico, tra lobuli vicini. In alcune zone la necrosi può estendersi ulteriormente e nelle necrosi submassive essa raggiunge la periferia del lobulo,

è la scomparsa di tutte le cellule epatiche del lobulo.

DANNO EPATICO DA AGENTI TOSSICI. (42)

Il fegato costituisce un bersaglio per molte sostanze lesive. La suscettibilità del fegato al danno deriva dalla sua sede ed anche dalla sua funzione detossificante, che può venire sovraccaricata.

Le lesioni epatiche tossiche possono essere distinte, su un piano morfologico, in lesioni con necrosi e in lesioni senza necrosi.

La necrosi varia in estensione e sede, sebbene la maggior parte delle lesioni tossiche colpisca la zona centrale del lobulo.

DATI SPERIMENTALI (42)

Viene prodotta sperimentalmente dal tetracloruro di carbonio o da altre sostanze, spesso alogenate, provviste da analoga solubilità nei grassi e analoga volatilità.

Durante l’intossicazione vengono riscontrate nel mitocondrio delle cellule epatiche sostanze, come il tetracloruro di carbonio, e si pensa che esse interferiscano nel metabolismo intermedio a livello del ciclo degli acidi tricarbossilici di Krebs.

Il comune denominatore, a parte la tossicità responsabile delle necrosi, sembra essere, secondo alcuni, un perturbamento della circolazione centrolobulare, come dimostrerebbero le tecniche iniettive e della microscopia intravitale, la lesione, pertanto, è stata considerata come il risultato di un’anossia da alterata circolazione.

La necrosi centrolobulare scompare in pochi giorni ma, se l’esposizione al tossico viene ripetuta spesso e, ogni volta, prima che scompaia la necrosi, si verifica la formazione di una cirrosi.

La persistenza di modificazioni nei nuclei degli epatociti, dopo regressione delle alterazioni istologiche prodotte da una prima lesione tossica, è stata ritenuta responsabile della risposta più violenta a seguito di una seconda lesione.

INTOSSICAZIONE ACUTA

DA TETRACLORURO DI CARBONIO. (42)

Inizia col rigonfiamento idropico delle cellule centrolobulari e con l’obliterazione di numerosi sinusoidi.

Dopo 24 ore si ha accentuazione macroscopica del disegno lobulare, si sviluppa necrosi centrolobulare associata a rigonfiamento idropico delle cellule intorno all’area necrotica, e si ha grave metamorfosi grassa che, dalla zona intermedia, giunge fin quasi agli spazi portali. Ciò si accompagna a perdita della basofilia nella zona centrale, ma non necessariamente a diminuzione del contenuto in acido nucleico chimicamente dimostrabile, e si associa inoltre ad aumento della basofilia alla periferia del lobulo, specialmente durante la fase della riparazione anatomica.

Durante questo stadio esistono alterazioni chimiche ed istochimiche e della funzionalità epatica.

La dieta iperlipidica aumenta la tossicità; le diete iperglicidica e la iperproteica svolgono azione protettiva.

Il fegato in fase di rigenerazione resiste meglio all’azione lesiva del tetracloruro di carbonio.

CLOROFORMIO. (42)

Produce lesioni essenzialmente analoghe a quelle prodotte dal tetracloruro di carbonio.

Nei conigli ipertiroidei, però vi è comparsa di una necrosi medio-zonale, e ciò sottolinea l’importanza dei fattori concomitanti, specie della nutrizione tessutale.

FOSFORO. (42)

Produce una marcata infiltrazione grassa con necrosi alla periferia del lobulo e può provocare cirrosi.

Un’adeguata nutrizione proteica esplica evidente azione protettiva nelle intossicazioni da cloroformio ed un’azione protettiva meno evidente nelle intossicazioni da dicloruro di etilene, che provoca, come il cloroformio, necrosi centrale e metamorfosi grassa.

Il glucosio esplica buona azione protettiva nelle intossicazioni da fosforo.

NECROSI CENTRALE SENZA METAMORFOSI GRASSA. (42)

La necrosi centrolobulare è la più comune risposta del fegato ad un’offesa che lo colpisca direttamente. Essa è stata prodotta mediante molte sostanze, e solo in alcuni casi può essere considerata il risultato di interferenze circolatorie.

La somministrazione intraperitoneale di 0,05 cc. di bromobenzene in 0,25 cc. di olio di oliva per 100 g. di peso corporeo, produce entro 48 ore un’estesa necrosi centrale con degenerazione idropica alla periferia del lobulo, reazione infiammatoria ai centro del lobulo stesso ed un discreto grado di necrosi acidofila.

Necrosi centrali sono state prodotte in vari animali mediante composti organici di arsenico, acido tannico, piridina e prodotti batterici, come la tossina del botulino.

NECROSI PERIFERICA. (42)

La somministrazione intraperitoneale di 0,015 cc. di formiato di allile diluiti in 2 cc. di soluzione di Ringer per 100 g. di peso corporeo, produce entro 24 ore, nei ratti, marcata necrosi periferica.

Questa si associa a congestione dei sinusoidi ed emorragia negli spazi portali. Secondo alcuni la lesione sarebbe provocata da un primitivo danno alla parete capillare.

Una necrosi soprattutto periferica, a limiti piuttosto irregolari, viene prodotta dalla somministrazione di alcool allilico.

Sono dimostrati, per questo tipo di lesione tossica, i benefici effetti della somministrazione di penicillina, cisteina e sostanze affini, come pure del fruttosio ancor più del glucosio.

Necrosi periferica viene anche prodotta dalla fenildicloroarsina, dalla stilbamidina, dal manganese (42) e dall’arsenico (44).

Questo tipo di lesione è stato inoltre provocato mediante iniezione endovenosa di soluzione di sali di berillio e ciò è stato portato a sostegno dell’ipotesi che le alterazioni circolatorie nel fegato siano il risultato e non la causa del danno epatocellulare.

DEGENERAZIONE EPATICA DIFFUSA. (42)

La comparsa di una degenerazione epatica diffusa, non sempre associata alla necrosi, è stata ottenuta in varie maniere.

La somministrazione di nitrato di uranio provoca danno epatocellulare e, in più, infiltrazione grassa.

Anche le tossine difteriche causano alterazioni diffuse.

Una degenerazione diffusa è riproducibile mediante somministrazione per otto settimane di una dieta sintetica contenente il 5% di bromobenzene.

Le lamine epatocellulari diventano irregolari e nelle zone intermedie e periferiche si notano degenerazione idropica e coagulazione del citoplasma, in assenza di accumuli di grasso.

Un tipo diverso e più grave di degenerazione epatocellulare diffusa, associata a necrosi di cellule epatiche isolate, viene prodotta entro 5 settimane dalla somministrazione di una dieta sintetica relativamente povera di colina e riboflovina, con proteine contenenti non più dello 0.4% di metionina e con l’aggiunta dello 0,50% di etionina.

La diffusa degenerazione epatocellulare è associata a rigenerazione ed esuberante proliferazione di cellule duttulari in cordoni di una sola fila ed in grappoli, ad infiltrazioni interstiziale di cellule del reticolo e linfociti e ad eccesso di fibre reticolari.

Una lesione analoga può essere prodotta introducendo con alimenti tiocetamide.

INTERPRETAZIONE

Come si è visto, lesioni tossiche diverse provocano danno epatico diverso, sia come sede topografica lobulare della lesione (centrolobulare, mediolobulare, periferica), sia come manifestazioni e tipo del danno epatico, (necrosi e degenerazioni, isolate o variamente associate tra loro).

Ciò già induce a considerare queste varie zone come settori topograficamente circoscrivibili.

Se si accetta la teoria secondo la quale il danno epatocellulare sarebbe conseguenza di turbe circolatorie, (4-5-42), si potrebbe imputare la diversa distribuzione delle lesioni a ragioni di distribuzione territoriale vascolare.

Ma a questa teoria si può obiettare che:

1°) Poiché a causa uguale dovrebbe corrispondere effetto uguale, supponendo come causa del danno epatocellulare sempre un primitivo disturbo circolatorio, si dovrebbe avere, come conseguenza sempre una lesione nello stesso distretto e con caratteristiche analoghe, cosa che in effetti non si verifica.

D’altra parte i fautori di tale teoria affermano che la necrosi centrale e la necrosi massiva derivano da uno scompenso anterogrado, provocato ad un ostacolo al flusso sanguigno nei sinusoidi, che, a sua volta, sarebbe dovuto a rigonfiamento degli epatociti alla periferia de lobulo e a spasmo dei sinusoidi.

Il che, in altri termini, significa che il rigonfiamento degli epatociti, evidentemente da danno cellulare, precede e non segue l’alterazione circolatoria.

2°) Esistono fondati elementi per ritenere che sostanze tossiche interferiscano nel metabolismo cellulare, come ad esempio avviene per il teracloruro di carbonio, che sembra interferire al livello del ciclo di Krebs.

3°) Il fatto che la reazione cellulare all’intossicazione da tetracloruro di carbonio sia più vivace se una nuova intossicazione sopraggiunge quando permangono le modificazioni del nucleo, da precedente lesione tossica, induce a considerare il danno cellulare come conseguenza di azione lesiva tossica diretta, più che come fenomeno secondario a turbe circolatorie settoriali.

4°) Se il danno fosse conseguenza di turbe circolatorie e non di alterazioni metaboliche da azione diretta dell’agente tossico, si potrebbe malamente spiegare l’azione protettiva di certe sostanze, (proteine, zuccheri, vitamine), in certe intossicazioni, e il diverso grado dell’azione protettiva delle varie sostanze nelle diverse intossicazioni.

5°) Le alterazioni epatocellulari da carenze di sostanze essenziali (aminoacidi), certamente indipendenti da turbe circolatorie primitive, dovrebbero essere diffuse e non rispettare invece una distribuzione zonale.

6°) È provato che alcuni veleni inibiscono certe attività enzimatiche ed altri, come il bromobenzene e l’etionina, creano carenze condizionate e, quindi, come per le alterazioni epatiche da carenze alimentari, presuppongono un danno cellulare antecedente al danno vascolare (8-23-42).

7°) Esistono differenze peculiari tra la necrosi tossica e la necrosi congestizia, sia da un punto di vista anatomico che sotto il profilo della funzionalità epatica.

8°) Recenti studi sembrano confermare la teoria del "lobulo portale " o "acino epatico ", secondo la quale i territori plurilobulari dipendenti da uno stesso distretto vascolare non avrebbero alcun rapporto con le zone lobulari classiche (centrolobulari, mediolobulari e periferiche) e quindi non avrebbero alcun rapporto con le zone topografiche ove si riscontrano le lesioni anatomopatologiche da noxe tossiche o dismetabliche (4-5-8).

Avremmo cioè una unità istofisiologica secondo la concezione classica (lobulo di Kiernan), ed una unità sotto il profilo vascolare, (acino epatico o lobulo portale), non coincidenti tra loro.

Le lesioni anatomopatologiche che abbiamo prese in esame corrispondono a zone determinabili del lobulo di Kiernan, ma non sembrano avere alcun rapporto col "lobulo vascolare" o "acino epatico ".

Se si ammette perciò che, salvo casi particolari, nelle intossicazioni il danno cellulare è indipendente, almeno nella sua fase iniziale, dalle turbe vascolari, bisognerà ammettere che i fenomeni zonali di degenerazione e necrosi degli epatociti devono essere riportati non solo ad una suddivisione topografica del lobulo, ma, altresì, ad una sua suddivisione funzionale.

Se tutti gli epatociti fossero equivalenti sotto il profilo funzionale, sarebbe inspiegabile l’azione aggressiva settoriale di certe sostanze tossiche.

Evidentemente se una sostanza tossica lede una zona lobulare, mentre un’altra sostanza lede un’altra zona, ciò non può essere ragionevolmente spiegato se non con una particolare elettività di quella sostanza per quella determinata zona, cosa che, a sua volta, non può trovare altra spiegazione se non nel diverso biochimismo, nella diversa attività, nella diversa dotazione enzimatica e nella diversa struttura della zona e degli epatociti che la costituiscono, rispetto alle altre zone ed agli altri epatociti.

Il fatto che un tossico possa colpire più di una zona, con lesioni conseguenti solitamente di carattere e gravità diversida zona a zona, potrebbe allora essere spiegato più soddisfacentemente con due ipotesi:

1) Effetto diretto del tossico che, per le proprietà funzionali e biochimiche diverse delle diverse zone anatomo-funzionali, esplica azione più o meno tossica nei vari settori.

2) Alterazione massiva di una zona, per grave compromissione di una funzione metabolica affidata a quella zona, e conseguente alterazione del pool metabolico, che si riflette dannosamente sulle altre funzioni metaboliche degli altri distretti, provocando anche in questi sofferenza cellulare e fenomeni degenerativi secondari, più o meno cospicui.

Inoltre, se si presuppone una suddivisione di compiti funzionali tra le varie zone lobulari, si possono spiegare in modo molto più soddisfacente vari fenomeni che restano oggi oscuri:

a) Azione protettiva di certe sostanze per certe intossicazioni.

b) Elettività settoriale delle lesioni tossiche e carenziali.

c) Significato delle diversità morfologiche, biochimiche e distribuzione topografica delle cellule epatiche.

d) Analogia delle lesioni istologiche per lesioni derivanti da momenti etiologici riportabili ad un comune denominatore.

LESIONI METABOLICHE DEL FEGATO. (42)

Nella malattia di Von Gierke, (accumulo di glicogeno), il glicogeno accumulato nel fegato non presenta particolari alterazioni fisicochimiche ed è, con ogni verosimiglianza, la mancanza della fosfatasi specifica, glucosio-6-fosfatasi, a inibire l’utilizzazione, unitamente al deficit di altri enzimi correlati, del glicogeno, peraltro normale (7-8-42).

Nei pazienti che riescono a sopravvivere, appare fibrosi perilobulare, ossia nella sede ove, normalmente, il glicogeno si accumula in maggiore quantità, ove si ritrova, esclusivamente, il glucosio-6-fosfatasi (42) e dove, settorialmente, si manifesta l’azione tossica del fosforo, che viene limitata dall’azione protettiva del glucosio.

MALNUTRIZIONE TROPICALE (KWASHIORKOR). (42)

Accurate osservazioni hanno dimostrato che la turba fondamentale, in questa malattia, non consiste in una carenza assoluta di proteine, quantitativa o qualitativa, come accade invece per la malnutrizione delle zone temperate, ma piuttosto in una carenza relativa alla quantità di carboidrati assunti.

Esiste, cioè, una malnutrizione da eccessiva alimentazione con carboidrati.

Anatomicamente si ha metamorfosi grassa, che, partendo dalla zona periferica, si spinge verso la zona centrolobulare.

Sotto cura la metamorfosi grassa scompare, per prima dalla zona centrolobulare.

In una fase più avanzata, compare una fibrosi perilobulare, che può giungere alla cirrosi settale.

SINDROME FAGATO-GRASSO DA MALNUTRIZIONE-CIRROSI (42)

Oltre al Kwashiorkor della zona tropicale, l’altra causa di fegato grasso da malnutrizione più comune é l’alcoolismo.

Qui le alterazioni strutturali sono rappresentate da una metamorfosi grassa, che può andare dalla degenerazione di poche cellule, all’interessamento di quasi tutto il parenchima epatico.

Di solito al centro si riscontra una quantità di grasso maggiore che non alla periferia dei lobuli, sebbene il grasso possa. a volte, presentare una distribuzione periferica.

La dieta corretta fa scomparire il grasso.

FEGATO GRASSO DA FATTORI NUTRIZIONALI CON DEGENERAZIONE EPATOCELLULARE. (42)

In alcuni etilisti con infiltrazione grassa del fegato e con notevole aumento di volume dell’organo, sopravviene talvolta un episodio acuto di scompenso epatico con ittero.

Di solito è preceduto da grave malnutrizione e, specialmente, da una ridotta assunzione di proteine.

Le alterazioni strutturali sono rappresentate da marcata metamorfosi grassa, più accentuata nella zona centrolobulare.

Talvolta dai campi centrali si irradiano membrane connettivali.

La stasi biliare è cospicua e si manifesta essenzialmente al centro del lobulo.

DANNO EPATICO DA FATTORI NUTRIZIONALI NEGLI ANIMALI. (42)

La valutazione degli effetti legati alla carenza di uno qualunque dei principali fattori nutrizionali non è semplice.

Di solito il deficit di un componente della dieta si accompagna all’eccesso di un numero variabile di altri componenti, sicché gli esperimenti con diete carenziate realizzano situazioni di complesso squilibrio dietetico, piuttosto che semplici deficit di una singola sostanza. Inoltre l’apporto calorico totale condiziona l’effetto di una determinata carenza. Tale effetto, infatti, viene esagerato da un apporto calorico alto e attenuato da un apporto calorico basso, che ritarda metabolismo e crescita.

CARENZA PROTEICA TOTALE. (42)

Un diminuito apporto di proteine o un diminuito loro assorbimento a causa di disfunzioni pancreatiche o intestinali, provoca una diminuzione della grandezza delle cellule e dei lobuli, con riduzione delle proteine colorabili negli epatociti e con scomparsa della basofilia citoplasmatica da acido pentosonucleico.

Una dieta ipoproteica produce anche infiltrazione grassa del fegato. Questa si associa a precoce degenerazione epatocellulare e a necrosi focali.

L’infiltrazione grassa del fegato con fibrosi secondaria, rappresenta probabilmente il risultato della combinazione tra una carenza e uno squilibrio dietetico, analogamente a quanto accade nel danno epatico da squilibrio alimentare da fattori dietetici multipli.

In tale caso le modificazioni più precoci sono l’infiltrazione grassa, di solito più marcata al centro del lobulo, con eventuale comparsa di cisti grassose.

Dopo parecchi mesi, compaiono fibrosi e cirrosi, caratterizzate da accumulo centrale o, per lo meno, non-portale di tessuto connettivo, più marcato in corrispondenza del lobo sinistro.

SOSTANZA CEROIDE. (42)

Nel fegato e negli altri organi, specialmente nella milza e nelle linfoghiandole di ratti a diete carenti di metionina e di colina, si osserva un pigmento granulare bruno-arancione, denominato sostanza ceroide.

Nella cirrosi epatica del ratto si riscontra principalmente in grosse cellule mesenchimali presenti nei setti in via di sviluppo, particolarmente in corrispondenza della regione centrolobulare.

NECROSI DA FATTORI ALIMENTARI. (42)

Si è finito col riconoscere che la necrosi massiva che si ha in questi casi è dovuta al combinarsi di vari fattori.

Nei ratti si esige, per la produzione della necrosi, la carenza di tre fattori, e ciò perché ciascuno di essi, in quantità sufficiente, previene la lesione.

Le alterazioni osservabili allo stato precirrotico sono scarse; si ha diminuzione della basofilia citoplasmatica; i lipidi aumentano, specialmente nella zona centrolobulare.

Improvvisamente compare necrosi massiva o submassiva ed il citoplasma degli epatociti si omogeinizza in una massa che viene rapidamente rimossa e sostituita da macrofagi.

SOMMINISTRAZIONE DI ETIONINA. (42)

La somministrazione di etionina, sostanza che come si sa è l’analoga della metionina, e probabilmente è antagonista biologica di questa, provoca una carenza condizionata di metionina.

Si ha infiltrazione grassa nelle ratte ma non rei ratti, e l’infiltrazione grassa si associa a pancratite interstiziale.

La somministrazione prolungata produce in entrambi i sessi degenerazione e rigenerazione epatocellulare, con necrosi centrale, proliferazione di cellule duttulari, infiltrazione interstiziale di cellule mesenchimali ed aumento diffuso delle fibre reticolari.

Queste manifestazioni sono accompagnate da atrofia e fibrosi pancreatica.

Morfologicamente le lesioni prodotte dall’etionina nei ratti somigliano alle modificazioni che si riscontrano nella malnutrizione tropicale umana, con questa sola, suggestiva differenza:

nelle lesioni da etionina, la necrosi è centrale, mentre nella malnutrizione tropicale, le lesioni si riscontrano nelle zone periferiche del lobulo.

EFFETTI DELL’ALCOOL SUL FEGATO. (42)

Più che all’azione tossica, gli effetti dell’alcool sul fegato sono dovuti alla carenza nutrizionale che l’alcool determina.

Le alte concentrazioni di alcool negli animali da esperimento a dieta normale, non producono fegato grasso né fibrosi.

Con diete a contenuto appena sufficiente di colina e metionina, è possibile provocare la comparsa di fegato grasso mediante la somministrazione di una certa quantità di alcool o del suo equivalente calorico sotto forma di zucchero. Inoltre l’alcool per se aumenta la richiesta di colina.

Un’accessiva introduzione di alcool provoca necrosi centrolobulare.

Nel fegato alcoolico si ha necrosi ialina degli epatociti, associata a un infiltrato infiammatorio a polinucleati e occupante la regione centrolobulare; queste modificazioni possono rappresentare la lesione rivelatrice precirrotica del fegato alcoolico (6).

INTERPRETAZIONE

La lesione epatica da turbe metaboliche che si manifesta nella malattia di Von Gierke, malattia che coinvolge in maniera nettamente preminente, se non unica, il metabolismo glicidico, corrisponde ad alterazioni epatiche caratteristiche, che colpiscono la zona perilobulare ove normalmente si ritrova l’enzima glucosio-6-fosfatasi, enzima che manca invece nella malattia di Von Gierke.

La somminisrazione di etionina, che induce una carenza condizionata di metionina, provoca invece una lesione necrotica nella zona centrolobulare, ed è appunto la localizzazione centrolobulare della lesione che rappresenta l’unica significativa differenza con il quadro istopatologico epatico del Kwashiorkor, ove la localizzazione della lesione è periferica.

A questi due quadri di lesione su base metabolica e nutrizionale, che si possono definire relativamente puri, fanno riscontro quadri di forme più complesse, legati a disturbi metabolici plurimi, ed ai quali corrispondono lesioni epatiche variamente sfumate.

Tuttavia da un raffronto tra il momento etiologico principale ed il corrispondente quadro anatomopatologico epatico, nelle sue caratteristiche preminenti, sembra possono trarsi delle indicazioni interessanti.

1) Nella malnutrizione tropicale, ove il difetto nurizionale fondamentale non è la carenza proteica qualitativa o quantitativa, ma l’eccesso di assunzione di carboidrati, la lesione epatocellulare più evidente è a carico della zona periferica, e l’interessamento della zona centrale è secondario.

Dalla zona periferica inizia la degenerazione grassa ed in essa, in uno stadio più avanzato, si riscontra la fibrosi.

2) Nella sindrome fegato grasso da mainutrizione-cirrosi, invece, alla base dei disturbi nutrizionali è l’alcoolismo, e l’alcool, come si è visto, crea un disturbo metabolico complesso, con aumentata richiesta di colina e metionina e con interferenza nel metabolismo proteico e glicidico.

Ebbene, in questo disturbo nutrizionale, le alterazioni strutturali epatiche, pur potendo interessare tutto il parenchima, sono solitamente zonali, con più frequente interessamento della zona centrale e minore interessamento della zona periferica.

Ponendo l’ipotesi che le alterazioni del metabolismo proteico interessino la zona centrale e quelle del metabolismo glicidico la zona periferica del lobulo, potremmo ammettere che, in questo particolare disturbo metabolico complesso, la prevalenza delle lesioni centrolobulari o di quelle periferiche siano espressione della prevalenza dell’uno o dell’altro disturbo metabolico.

A conforto di questa ipotesi possono portarsi altri elementi di valutazione.

d) Nella necrosi da carenza di cisteina, alfa tocoferolo e fattore del lievito americano, le prime manifestazioni degenerative sono più evidenti al centro del lobulo.

Ma l’ipotesi della distribuzione zonale dei compiti metabolici nel lobulo epatico diviene ancora più suggettiva se si considerano gli aspetti patogenetici delle lesioni tossiche del fegato.

L’azione tossica, secondo i più moderni orientamenti, non sembra imputabile all’azione diretta del tossico sulle strutture cellulari, ma viene piuttosto riferita all’interferenza che la sostanza esercita nel biochismo dell’epatocita, con perturbamento dei sistemi enzimatici e dei normali cicli metabolici (23.42).

Le lesioni citoplasmatiche, perciò, sarebbero secondarie non all’effetto diretto del tossico sulle strutture cellulari, ma alla "lesione biochimica" nel senso di Peters (23).

I meccanismi patogenetici oggi riconosciuti sono in sostanza tre:

1) Lesione diretta della cellula.
2) Inibizione di sistemi enzimatici cellulari.
3) Depauperamento acuto di metaboliti essenziali.

Il primo meccanismo viene considerato come il meno frequente, mentre molta maggiore importanza oggi si attribuisce agli altri due meccanismi.

L’intossicazione sperimentale da tetracloruro di carbonio provoca la scomparsa quasi completa e precoce dell’acido pentosonucleico e della fosfatasi alcalina nel centro dei lobuli; nella stessa zona vi è diminuzione dell’esterasi (23-44).

Nell’intossicazione da fosforo è stata posta in evidenza una lesione dei sistemi ossidoriduttori cellulari (44).

Alcuni autori, però, pongono in particolare rilievo l’importanza che ha, nella genesi delle lesioni epatocellulari, il depauperamento di metaboliti essenziali ed il conseguente esaurirsi del pool di sostanza detossificante (42).

La detossificazione del bromebenzene, che, come si è visto, è un veleno che provoca una tipica necrosi centrale, viene effettuata mediante coniugazione col glicorunato, col solfato e con la cisteina.

La somministrazione di bromobenzene per via parenterale provoca necrosi epatica, che può essere prevenuta con la somministrazione di metionina e cistina.

Ricerche in merito hanno dimostrato che la protezione esplicata da queste sostenza è appunto da attribuire al fatto che viene risparmiato il pool epatico degli aminoacidi solforati.

A prova di ciò sta il fatto che la somministrazione di benzeni paradialogenati, che non possono formare acidi mercapturici, non produce necrosi.

Tutto ciò porta a delle particolari considerazioni.

Sia che il tossico agisca ledendo direttamente le strutture protoplasmatiche, sia che agisca indirettamente, interferendo

nell’attività enzimatica o depauperando il fegato di metaboliti essenziali, la settorialità della lesione sta senza dubbio ad indicare una diversa vuliìerabilità, una diversa dotazione enzimatica ed una diversità di compiti metabolici nei vari settori del lobulo.

Sugli enzimi e sui meccanismi mediante i quali essi intervengono nei metabolismi cellulari, le conoscenze attuali sono ancora troppo limitate per permettere di ipotizzare sulla reale dotazione enzimatica delle varie cellule e dei vari settori lobulari. Tuttavia, pur nelle incertezze oggi esistenti, (16-23-41-52-47-49-54-57-59), vi è qualche enzima di riconosciuta specificità e di attività sufficientemente nota.

Dall’attività di questi enzimi e dal loro comportamento in situazioni patologiche, si possono trarre delle indicazioni che sembrano interessanti, anche se molto limitate.

Il fatto che il glucosio-6-fosfatasi, enzima specifico, si ritrovi esclusivamente nella zona periferica del lobulo epatico, e che la mancanza di questo enzima si ritrovi nella malattia di Von Gierke, che induce lesioni alla periferia dei lobuli, è già elemento di notevole significato. Ma l’importanza di questo dato potrà apparire ancor più rilevante se si esamina il comportamento di un altro enzima.

La esterasi serica è in rapporto con l’albumina, con la quale migra durante l’elettroforesi.

L’attività dell’esterasi in genere è parallela al livello serico di albumina e la distribuzione dell’attività serica della colmesterasi viene considerata un mezzo d’indagine nello studio del metabolismo proteico (42).

Se si segue, a brevi intervalli, l’andamento dell’attività dell’esterasi dopo la comparsa di segni di intossicazione da bromobenzene e da tetracloruro di carbonio, (intossicazioni che ledono elettivamente e precocemente la zona centrolobulare), si osserva inizialmente un aumento al disopra della norma, seguito da valori abnormemente bassi.

Questa curva difasica si spiega con l’iniziale passaggio nel siero dell’esterasi epatica liberata dagli epatociti danneggiat seguito poi da una diminuzione, allorchè la produzione epatica si riduce (42).

Questo comportamento dell’esterasi, parallelo quindi alle lesioni epatiche, che in quelle intossicazioni sono centrolobulari, potrebbe fare ipotizzare una concentrazione massima ed una specifica attività di questo enzima, legato al metabolismo proteico, proprio in sede centrolobulare.

Tuttavia si è detto che le scarse conoscenze sulla complessa attività enzimatica non permettono di ricavare indicazioni precise e definitive in questo senso.

Ben altro significato sembra avere invece l’altro aspetto: quello dell’azione tossica come espressione di depauperamento acuto di metaboliti essenziali.

Si è visto che l’interferenza del tossico nel metabolismo proteico, conseguente alla coniugazione della sostanza tossica, che provoca un depauperamento del fegato in metaboliti essenziali, è un fatto chiaramente documentato.

Riportando quindi la intossicazione al comune denominatore dell’alterato metabolismo proteico, possiamo riscontrare che, come avviene per gli altri dismetabolismi protidici, anche in questo caso le lesioni elettive si verificano in sede centrolobulare.

Non può allora non colpire il fatto che i granuli di PNA, che abbiamo visto essere fattore essenziale per la formazione delle proteine, siano particolarmente voluminosi e strutturati in sede centrolobulare, mentre si riducono di dimensioni, fino a non essere più individuabili come elementi corpuscolati, procedendo verso la periferia del lobulo.

Resterebbe da spiegare perché alcuni tossici, come ad esempio, il fosforo, anzicchè ledere la zona centrolobulare danneggino la periferia del lobulo epatico.

Nel quadro generale dell’ipotesi, questo fenomeno sembra poter trovare una sua precisa collocazione e soddisfacente spiegazione, al contrario di quanto avviene oggi, poiché questa diversità di comportamento tra tossico e tossico non può trovare, e non trova, alcuna giustificazione nelle attuali conoscenze.

Si sa l’importanza che il fosforo ha nel metabolismo glicidico e si sa anche che il metabolismo energetico è esaltato dal fosforo, cosicché i processi catabolici hanno il sopravvento sugli anabolici (14).

Si è visto che nell’intossicazione da fosforo le riserve di glicogeno epatico diminuiscono soprattutto in sede periferica, (al contrario di quanto avviene fisiologicamente, essendo noto che la sede periferica lobulare è la più ricca di glicogeno e, nelle variazioni fisiologiche del contenuto di glicogeno, sono sempre le zone centrali a impoverirsi precocemente di glicogeno) (42).

La modificazione del ricambio dei lipidi e dei glicidi viene considerata come la causa fondamentale della degenerazione grassa che segue l’intossicazione (14).

Lo Scaffidi (48) osservò che il fegato di un animale intossicato da fosoro, presenta un grave deficit del metabolismo glicidico, cosa che conferma che ad una lesione periferica del lobulo epatico, corrisponde un deficit del metabolismo glicidico, così come ad una lesione centrolobulare corrisponde sempre un deficit del metabolismo protidico.

Si è visto precedentemente come nell’intossicazione da fosforo sia stata dimostrata la lesione dei sistemi ossidoriduttori.

In questo quadro non può essere senza significato il fatto che nella zona periferica del lobulo epatico, ove i granuli di PNA non sono più identificabili come elementi corpuscolati, sia contenuto esclusivamente l’enzima glucosio-6-fosfatasi alla cui assenza, nella malattia di Von Gierke, corrispondono lesioni nella periferia dei lobuli epatici.

Come si vede, ciò che vi è di più caratteristico e significativo, nelle osservazioni che precedono, è, a mio avviso, la possibilità che l’ipotesi offre di dare una spiegazione unitaria e una adeguata sistemazione a tutti i fenomeni che si riscontrano in epatologia e che, con le attuali conoscenze, non possono essere invece soddisfacentemente spiegati.

Si è visto come, dando alla cellula epatica un valore plurifunzionale, sia possibile spiegare il polimorfismo clinico delle epatopatie, senza poter però conciliare l’equivalenza funzionale degli epatociti con le variazioni morfologiche settoriali esistenti tra le cellule epatiche e con la settorialità delle lesioni lobulari.

Dando alle lesioni zonali lobulari una spiegazione su base circolatoria, è d’altra parte possibile spiegare solo una parte dei casi e non altri, ed inoltre la presunta genesi "circolatoria" delle lesioni settoriali non tiene alcun conto delle differenze morfologiche cellulari tra le diverse zone lobulari, interessate variamente dai processi patologici, e non spiega l’azione protettiva di certe sostanze per certe noxe.

Si è inoltre visto che moderni orientamenti tendono a negare l’esistenza di quadri clinici di piccola e media insufficienza epatica, (e ciò in contrasto con la quotidiana esperienza clinica) non essendo spiegabile, sulla base delle attuali teorie, la comparsa di segni clinici di sofferenza epatocellulare, quando solo una parte del parenchima epatico è interessato dalla lesione; e ciò per le note capacità vicarianti del tessuto epatico sano (8).

Ma si è anche visto che nelle necrosi focali (42), anche quando questo tipo di lesione è molto diffuso, non si hanno alterazioni delle prove funzionali epatiche, mentre è noto che nelle necrosi zonali, alla lesione epatica si associa, più o meno precocemente, sempre una alterazione delle prove funzionali.

Questo fenomeno è particolarmente significativo se si considera che nelle necrosi focali il danno non coinvolge sistematicamente le varie zone lobulari, ma risparmia una parte del tessuto di ogni zona, mentre nelle necrosi zonali la lesione è di tipo "sistemico", colpendo elettivamene una delle zone lobulari.

Il fatto che nell’una lesione le prove funzionali sono generalmene positive, mentre nell’altra sono generalmente negative dovrebbe esser una convincente dimostrazione che nell’una, la massiva distruzione di un particolare tessuto, con compiti specifici, induce la positività delle prove funzionali, per la impossibilità delle zone sane, deputate ad altre funzioni, a vicariare alle funzioni specifiche delle zone lese, mentre nell’altra lesione essendo parzialmente risparmiato il tessuto di ogni zona lobulare, il potere vicariante delle zone risparmiate dalla lesione, impedisce la comparsa della positività delle prove funzionali epatiche.

E, per concludere, farò appena cenno ad altri due fenomeni oggi conosciuti e variamente, separatamente ed insufficientemente spiegati, e che potrebbero invece trovare una logica sistemazione, unitaria ed organica, nell’ipotesi della settorialità delle funzioni metaboliche epatiche.

1) Recenti studi farmacoradiografici (5-8-13), hanno permesso di porre in evidenza sempre maggiore la eterogeneità anatomo-funzionale della circolazione ematica intraepatica, ed alcuni Autori insistono nell’indicare nei fattori circolatori una delle cause preminenti della eterogeneità delle funzioni e della patologia epatica.

Sappiamo come in altri tessuti avvenga qualche cosa di analogo, e sappiamo come le alternanze funzionali siano legate a stimolazioni ormonico-enzimatiche e si accompagnino, solitamente, a variazioni circolatorie nei tessuti interessati.

Nel caso del fegato, sarebbe possibile comprendere come un meccanismo ormonico-enzimatico possa influenzare in maniera ciclica il funzionamento di un tessuto costituito da cellule funzionalmente equivalenti, ma sarebbe difficile spiegare come questo meccanismo potrebbe essere influenzato da variazioni circolatorie indotte da un sistema circolatorio eterogeneo.

Sarebbe assai più facile comprendere come stimolazioni ormonico-enzimatiche e variazioni del flusso ematico a livello distrettuale, possano attivare o disattivare la funzione fisiologica dei vari tessuti componenti il lobulo epatico, così da creare i ritmi alterni individuati.

In tale quadro ben si sistimerebbe le eterogeneità morfo-funzionale del circolo intraepatico, eterogeneità che è appunto elemento necessario e prevedibile in un organo a struttura tessutale complessa ed è inspiegabile in un organo a struttura tessutale e funzionale uniforme.

CONCLUSIONI

Si è partiti dall’ipotesi che le cellule epatiche svolgano funzioni differenziate, per cui nel fegato esisterebbe una distribuzione di compiti metabolici tra zone distinte, costituite da cellule differenti tra loro.

Perchè l’ipotesi assumesse valore scientifico occorreva che:

1) Tra cellula e cellula epatica esistessero delle differenze strutturali e di distribuzione zonale.

2) Cellule e zone diverse si comportassero differentemente in particolari situazioni patologiche.

3) A determinate strutture cellulari e tessutali potessero attribuirsi funzioni specifiche.

Tali tre indispensabili presupposti trovano, come si è visto, piena rispondenza e conferma nei dati clinici, anatomopatologici, istologici e clinicì.

1) Esistono indiscutibili differenze strutturali e biochimiche tra le cellule epatiche, e le cellule sono disposte zonalmente in evidente rapporto alle loro diversità strutturali.

2) Vi è una risposta zonale a determinate noxe.

3) È possibile ipotizzare, su elementi sufficientemente probanti, una rispondenza tra zone lobulari e determinate funzioni metaboliche.

L’ipotesi, inoltre, consente di dare una spiegazione uniforme ed una sistemazione logica a tutti i fenomeni morfologici, fisiologici e patologici riscontrabili in epatologia, senza contrasti tra i vari elementi, mentre, secondo le attuali teorie, possono darsi solo spiegazioni parziali a singoli fenomeni e, spesso, una dottrina che spiega soddisfacentemente un fenomeno è addirittura in contrasto con altri fenomeni fisiologici o patologici.

Naturalmente si resta nel campo delle ipotesi e solo una più severa critica e, soprattuto, verifiche sperimentali, potranno dare o togliere valore all’ipotesi che ho formulato.

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